同年三月初，郑洞国飞赴锦州就任东北保安副司令长官、代理司令长官职务。他按既定部署，指挥几十万军队沿北宁路节节推进。三月十三日，苏联军队撤出沈阳后，军队立即进占这座东北名城，并很快占领了一度为解放军控制的鞍山、营口、辽阳、海城、大石桥、抚顺等外围重要城市。此后，军队兵分两路：新一军和第七十一军沿中长路向北进攻；新六军和第五十二军各一部进攻沈阳东南屏障本溪。但这两路军队相继遭到东北民主联军猛烈反击，损失惨重。郑洞国不得不亲赴开原设前进指挥所，指挥北路军队与解放军决战。杜聿明重病未愈，也匆匆由北平返回沈阳，指挥军事。然而，由于解放军顽强据守四平街，军队屡攻不下，一筹莫展。杜聿明决定暂缓对四平街的攻击，集中兵力使用在本溪方面。五月上旬，军队终于攻占了本溪。这时解放军部分主力由西丰南下，欲切断军队中长路的后方联络线，开原、铁岭守军告急，杜急委郑洞国为前敌总指挥，率新六军、第七十一军军及第五十二军军各一部，星夜北上驰援。经双方激烈战斗，解放军放弃了四平街，实行战略撤退，军队乘机占领长春、永吉等许多城镇，与解放军沿松花江对峙，郑亦将指挥所移驻长春。同年八月，为解除热河解放军对北宁路的威胁，郑洞国又受命在锦州设指挥所，指挥第十三军、第九十三军及第七十一军各一部，向热河解放军大举进攻。双方激战两月后，解放军主力相继转移，军队控制了热河大部重要城镇。
一九四七年初，北满解放军渡松花江南下，威逼长春、永吉。至三月至四月间，南满东北民主联军乘军队主力北上增援之际，大举向梅河口、海龙、新宾、柳河等主要据点进攻，并包围通化。郑洞国亲至抚顺营盘指挥所，星夜檄调新六军和第十三军前往救援，在付出重大代价后始解通化之围。仅过一个多月，北满东北民主联军再度渡江南下，发起夏季攻势，重创军队，并占领了法库、昌图，以十几万兵力围攻四平街。南满东北民主联军也同时出击，继歼灭梅河口军队一个师后，又攻占了重镇本溪。东北战局如此迅速恶化，使蒋介石大为震惊，亲自飞赴沈阳视察，指示军队放弃一些城镇，收缩兵力，以图固守。六月中旬，作为前敌总指挥，郑洞国奉命指挥第五十三军先攻取本溪，解除东北民主联军对沈阳的威胁，然后转至铁岭，率新六军、第九十三军、第五十三军及第五十二军一部北上驰援四平街。经过半个月的恶战，击退东北民主联军主力，四平街之围遂解，在东北的战局才暂时缓解下来。
一九四七年七月，杜聿明因旧病复发，被迫离职去上海就医，由郑洞国代理司令长官职务。八月，陈诚来到东北，接替熊式辉任东北行辕主任。他到任不久就撤销了东北保安司令长官部，集东北党政军大权于一身。郑改任东北行辕副主任，其实等于挂名。一九四七年十月以后，东北解放军先后发起秋季攻势和冬季攻势，由于陈诚优柔寡断，朝令夕改，军队大批有生力量被歼，北宁路交通被切断，在东北的战局再次急转直下。蒋介石闻讯大惊，于一九四八年一月十日飞抵沈阳，召开军事会议，决定成立东北“剿匪”总部，任命卫立煌为东北行辕副主任兼“剿总”总司令，同时任命郑洞国和范汉杰为副总司令。不久，陈诚悄然离开东北，东北行辕随即也就撤销了。
一九四八年二月，东北解放军相继攻占辽阳、鞍山、法库、营口等重要城市，三月中旬再克战略重镇四平街。为避免被解放军各个击破，在四平街战局吃紧时，卫立煌派郑洞国先后飞往长春、永吉，部署、指挥驻永吉的第六十军向长春撤退。此后，军队在东北仅剩下沈阳、长春、锦州三大孤立据点及周围少数中心城市，处境岌岌可危。为使几十万军队在东北免遭覆没，郑洞国曾建议再进一步主动放弃长春，集中主力于沈阳、锦州之间，以期能战、能守、能退。但蒋、卫认为弃守长春会造成不利的国际影响，况且固守在长春尚可扯住解放军南下的衣襟，减轻沈阳、锦州方面的军事压力，所以没有采纳郑的意见。非但如此，蒋、卫还拟让郑兼任第一兵团司令官和吉林省主席，担负固守长春的任务。此时长春已经在解放军的四面包围之中，郑洞国的许多幕僚、好友都劝他不要从命，郑自己心中也颇踌躇。三月下旬，在蒋、卫一再催促下，他只好飞赴长春，从此开始了他一生中最为痛苦的一段时光。