不久后，隗嚣公开拒绝刘秀的要求，并派遣大将王元率领重兵进驻陇坻（今陕西陇县西北）。陇坻是关中通往陇右的必经之路，山势险峻，易守难攻。王元在此修筑工事，砍伐树木堵塞道路，摆出一副严防死守的架势，彻底阻断了汉军西进的通道。刘秀见劝降无望，战事已不可避免，遂下令耿弇、吴汉等七位将军率军出征，沿渭北平原向西推进，翻越高耸的陇山，直扑陇坻。

汉军将士多为中原人，不适应陇山的高寒气候与山地地形，加之陇坻地势险要，汉军只能沿着狭窄的山道行军，兵力无法展开。当汉军艰难攀上陇坻，抵达隗嚣军阵地时，早已以逸待劳的王元军突然发起猛攻：先是滚木礌石从山上倾泻而下，砸得汉军阵脚大乱，随后王元亲率精锐骑兵冲锋，汉军首尾不能相顾，瞬间溃不成军。耿弇、吴汉等将领虽奋力抵抗，却难以挽回败局，只能下令撤军。

王元见状，率军乘胜追击，汉军节节败退，形势危急。关键时刻，骑都尉马武率麾下精锐骑兵挺身而出，负责断后。马武身先士卒，手持长戟冲锋陷阵，斩杀隗嚣军数员将领，硬生生挡住了追兵的攻势。正是凭借马武的拼死掩护，汉军才得以摆脱追兵，狼狈撤回关中。

经此一败，刘秀意识到隗嚣的实力远超预期，平定陇右绝非易事。他随即调整部署：命耿弇率军驻守漆县（今陕西彬县），冯异驻守栒邑（今陕西旬邑东北），祭遵驻守沂县（今陕西陇县南），形成三足鼎立之势，防备隗嚣东进；同时急调镇守洛阳的大司马吴汉率军西进，在长安集结兵力，补充粮饷，为下一次征战做准备。

隗嚣虽在陇坻大胜，却并未满足，他想趁机扩大战果，夺取关中。同年秋，隗嚣派行巡率军进攻冯异驻守的栒邑，派王元进攻祭遵驻守的沂县。然而，此时的汉军已吸取了陇坻之败的教训，冯异采取“空城计”，故意示弱，诱使行巡军进入栒邑城，随后伏兵四起，行巡军猝不及防，大败而逃；祭遵则凭借沂县的坚固城防，坚守不出，王元率军猛攻多日，始终无法破城，最终因粮草耗尽而撤军。隗嚣的东进计划彻底破产。

更令隗嚣雪上加霜的是，他的“盟友”开始倒向刘秀。割据河西（今甘肃河西走廊一带）的窦融，早在刘秀称帝之初便有意归附，只是因隗嚣的牵制而迟迟未动。此时见隗嚣反汉且战事不利，窦融果断决定归附刘秀，派遣使者前往长安，向刘秀表示臣服。随后，窦融率军进攻金城（今甘肃兰州市西北），击破了依附隗嚣的羌族豪强何封等部，从西侧对隗嚣形成了威胁。

与此同时，隗嚣麾下的大将马援也选择了归附刘秀。马援本是隗嚣的亲信，曾多次出使洛阳，对刘秀的雄才大略十分敬佩，早已不愿追随隗嚣割据一方。隗嚣反汉后，马援趁机逃离陇右，投奔刘秀。刘秀对马援的到来极为重视，不仅亲自接见，还赐予他五千精锐骑兵，命他前往陇右招降隗嚣的部属与羌族豪长。马援熟悉陇右的地理与人事，很快便成功策反了一批隗嚣的部下，从内部瓦解了隗嚣的势力。

隗嚣陷入腹背受敌、内部不稳的困境，心中恐慌，遂改变策略，派人向刘秀上书，假意表示亲善，企图以此作为缓兵之计，争取时间重整旗鼓。然而，刘秀早已识破他的阴谋，拒绝了他的请求。走投无路的隗嚣，只得派遣使者前往巴蜀，向公孙述称臣，寻求庇护。公孙述为了牵制刘秀，也乐于接纳隗嚣，双方结成同盟，共同对抗东汉。

建武七年（公元31年）春，公孙述为了巩固与隗嚣的同盟，正式立隗嚣为“朔宁王”，并派遣军队进驻陇右，援助隗嚣。得到巴蜀援军的支持后，隗嚣的底气重新足了起来，决定再次对东汉发起进攻。同年秋，隗嚣亲自率领三万步骑兵，进攻东汉的安定郡（郡治高平，今宁夏固原），大军进至阴架（今甘肃泾川东），逼近关中。同时，他还派遣另一支部队进攻祭遵驻守的沂县，企图两面夹击，夺取关中。

然而，隗嚣的进攻再次遭到了汉军的顽强抵抗。冯异率军驰援安定郡，在阴架与隗嚣军展开激战。冯异深知隗嚣军锐气正盛，不宜硬拼，遂采取疲敌之策，先是坚守营垒，不与敌军交战，待隗嚣军粮草将尽、士气低落时，突然发起反击，一举击溃隗嚣军；祭遵则在沂县再次顶住了隗嚣军的猛攻，守住了阵地。隗嚣的第二次东进计划，再次以失败告终。

建武八年（公元32年）春，汉军终于迎来了扭转战局的机会。时任太中大夫的来歙，向刘秀献上一计：率军秘密穿越陇山的险道，袭占隗嚣军的战略要地略阳（今甘肃秦安东北）。略阳地处陇右腹地，是隗嚣所据都城冀县（今甘肃甘谷东南）的门户，若能夺取略阳，便能直接威胁隗嚣的核心统治区，打乱其部署。刘秀采纳了这一计策，命来歙率领二千精锐士兵，执行这一突袭任务。